Premier roi issu de la maison de Valois-Angoulême, François Iᵉʳ accède au trône de France en 1515 suite à la mort sans héritier mâle de Louis XII, son beau-père. Il était ainsi le premier dans la ligne de succession de son prédécesseur par le mariage avec la fille de Louis XII. Grand ami de Léonard de Vinci, il incarne l'essor de la Renaissance en France par la promotion du retour modernisé d'une culture inspirée de l'art gréco-romain de l'Antiquité et par le démarrage de plusieurs projets de grande envergure, tels que la construction du château de Chambord et la restauration de celui de Fontainebleau.
Rompu à la discipline militaire et cavalier remarquable, il n'hésite pas à mettre à l'épreuve ses aptitudes en reprenant dès le début de son règne la guerre en Italie comme l'ont fait ses prédécesseurs. Il s'illustre rapidement par une victoire éclatante à la bataille de Marignan en septembre 1515 qui lui permet de reprendre le duché de Milan que Louis XII avait conquis.
En 1519, il revendique sans succès le trône du Saint-Empire, devenu vacant après la mort de l'empereur Maximilien d'Autriche. Le nouvel empereur désigné est Charles Quint, son grand rival de la maison de Habsbourg qui est déjà roi d'Espagne et de Naples. Cette nomination met Charles à la tête d'un vaste territoire continental où la France est prise en étau entre l'Espagne et le Saint-Empire. Après avoir cherché en vain le soutien du roi d'Angleterre Henri VIII, François Iᵉʳ se lance dans une nouvelle guerre en Italie. Celle-ci s'avère désastreuse pour le roi de France, qui perd le duché de Milan et est emprisonné en 1525 suite à sa défaite à Pavie.
En janvier 1526, il conclut le traité de Madrid afin d'être libéré et doit en vertu de celui-ci faire des concessions comme le transfert à Charles Quint du duché de Bourgogne, l'abandon de toute prétention en Italie et la livraison en otage de deux de ses fils, François, son héritier présomptif, et Henri II. Une fois libéré, le roi de France n'a toutefois aucune intention de respecter l'accord et repart en guerre en Italie. Le conflit résulte en une nouvelle victoire de Charles Quint et se conclut en 1529 par le traité de Cambrai, appelé aussi le traité de la « paix des Dames » car il été négocié par la mère de François Iᵉʳ, Louise de Savoie, et la tante de Charles Quint, Marguerite d'Autriche.